東京銀座クリニック
 
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●がん細胞におけるエネルギー産生の特徴を利用した新しいがん治療
がん細胞の嫌気性解糖系を阻害しミトコンドリアを活性化してアポトーシスを誘導

【がん細胞の増殖を抑えるターゲットはいくつもある】

抗がん剤は、がん細胞が増殖するために必要なシグナル伝達物質や細胞構成成分の働きを阻害することによって、その効果を発揮します。抗がん剤がターゲットにしているシグナル伝達物質や細胞成分には、以下のように様々なものがあります。
1)細胞増殖因子やその受容体、細胞内の増殖シグナルに関与する物質など、がん細胞の増殖を促進するシグナル伝達系を阻害する。
2)細胞増殖に必要な物質(核酸や蛋白質)の合成を阻害する。
3)細胞分裂の過程を阻害する。
4)がん細胞の細胞死(アポトーシス)を妨げている原因を取り除く、あるいはアポトーシスを誘導する。
5)がん細胞を養う血管の形成を阻害する。
6)細胞分化を誘導する(がん細胞をより正常細胞に近づける)
7)がん細胞のエネルギー産生を阻害する。

ここでは、
がん細胞のエネルギー産生の特徴を利用したがん治療法について紹介します。

【細胞内でのエネルギー産生過程】

まず、正常な細胞がどのようにしてエネルギーを産生しているかを解説します。
細胞を働かせる元になるエネルギーは、栄養として食事から取り入れた
グルコース(ブドウ糖)を分解してATPを作り出すことによって得ています。
ATPは
アデノシン3リン酸(Adenosine Triphosphate)の略語で、エネルギーを蓄え、供給する分子としてエネルギーの貨幣としての役割を持っています。
ヒトの血液中にはおよそ80〜100mg/100mlのグルコース(ブドウ糖)が存在します。
グルコースは血液中から細胞に取り込まれ、1)
解糖(glycolysis)、2)TCA回路(クエン酸回路やクレブス回路と呼ばれる)、3)電子伝達系における酸化的リン酸化をへて、二酸化炭素と水に分解され、エネルギーが取り出されます。

解糖はグルコースがピルビン酸になる過程で、この酵素反応は細胞質で行われます。ピルビン酸は酸素の供給がある状態ではミトコンドリア内に取り込まれて、TCA回路電子伝達系によってさらにATPの産生が行われます。酸素の供給が十分でないとピルビン酸は細胞質で乳酸に変わります。この状態を嫌気性解糖(aerobic glycolysis)と言います。運動をして筋肉細胞に乳酸が貯まるのは、酸素の供給が不足して嫌気性解糖が進むからです。

酸素が十分にある状態では、ミトコンドリア内で効率的なエネルギー生産が行われます。
すなわち、ミトコンドリアの基質に取り込まれたピルビン酸は、
ピルビン酸脱水素酵素によって補酵素A(CoA)と結合してアセチルCoAになり、さらにアセチルCoAは、TCA回路に入ってNADHやFADH2が生成されます。この酵素反応はすべてミトコンドリアの基質で行われます。

こうして生成されたNADHやFADH2は、ミトコンドリア内膜に埋め込まれた酵素複合体に電子を渡し、この電子は最終的に酸素に渡され、まわりにある水素イオンと結合して水を生成します。このようにTCA回路で産生されたNADHやFADH2の持っている高エネルギー電子をATPに変換する一連の過程を酸化的リン酸化(oxidative phosphorylation)と呼び、これの酵素反応をおこなうシステムを電子伝達系(electron transfer system)と呼びます。こうしてつくられたATPはミトコンドリアから細胞質へ出て行き、そこで細胞の活動に使われます。

細胞は血中のグルコースを取り入れ、解糖系、TCA回路、電子伝達系における酸化的リン酸化系を経て、エネルギーを産生している。
酸素が不足すると解糖系が進んで乳酸が蓄積する。酸素が十分に利用できる場合はミトコンドリアで効率的なエネルギー産生が行われる。

ミトコンドリアは全ての真核細胞の細胞質中にある細胞小器官で、一つの細胞の数千個存在します。2重の膜からなる構造で、内側にある内膜は多くのひだがあり、内側に向かって入り込んだ部分をクリステと言います。
内膜上に電子伝達系やATP合成にかかわる酵素群などが一定の配置で並んでいます。
マトリックスには、TCA回路(クレブス回路)に関わる酵素やミトコンドリア独自のDNAなどが含まれています。

【がん細胞におけるワールブルグ効果とは】

細胞は酸素呼吸によってミトコンドリアにおけるTCA回路と電子伝達系における酸化的リン酸化によって、グルコースから効率的にエネルギー(ATP)を産生しています。一方、酸素がない状態では、細胞質にある嫌気性解糖系(グルコースを嫌気的に分解して乳酸を生成する代謝系)によってエネルギー(ATP)が産生されます。

さて、約80年も前に、
オットー・ワールブルグ(Otto Warburg)博士は、『がん細胞では、酸素が十分に供給されている状態でも、細胞質における嫌気性解糖が顕著に増加している』ことを発見しました。これをワールブルグ効果と言います。

がん細胞がグルコースを大量に消費することは良く知られています。がん細胞を検出する
PET(positoron emission tomography)検査は、がん細胞がグルコースを正常細胞よりも大量に消費する現象を利用しています。
グルコースを大量に消費するのに、なぜ効率的なエネルギー産生系であるミトコンドリアの酸化的リン酸化を使わずに、解糖系を使うのか不思議に思われていました。
一つのグルコースから嫌気性解糖系では2分子のATPしか産生されませんが、酸化的リン酸化では36分子のATPを産生できます。したがって、ミトコンドリアで効率的にエネルギー産生を行う方が、細胞の増殖にもメリットがあると考えられるのに、がん細胞が酸化的リン酸化によるエネルギー産生を使わないことが長い間謎になっているのです。

このワールブルグ効果の理由については、いろんな考え方があります。
一つの考え方は、がん細胞は血液の供給が不足して低酸素になりやすいので、そのような低酸素の環境に適応するために、嫌気性解糖系が普段から高まっているという説です。
あるいは、がん細胞では酸化的リン酸化で働く酵素の異常など、ミトコンドリアの機能が低下しているという説もあります。

最近発表されている興味ある説として、「
がん細胞が死ににくくなる(アポトーシスに抵抗性になる)原因はミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の低下にある」という考えが発表されています。

細胞分裂しない神経や筋肉細胞を除いて、正常の細胞は古くなったり傷ついたりすると
アポトーシスというメカニズムで死にます。このアポトーシスを実行するときに、ミトコンドリアの電子伝達系や酸化的リン酸化に関与する物質が重要な役割を果たしています
つまり、
がん細胞ではアポトーシスを起こりにくくするために、あえてミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を抑え、必要なエネルギーを細胞質における解糖系に依存しているという様に解釈できると言うことです。

【がん細胞のミトコンドリアを活性化するとがん細胞は死にやすくなる】

がん細胞におけるミトコンドリアの機能抑制は不可逆的なものではなく、機能を可逆的に正常に戻すことができるという研究結果が報告されています。
そして、
がん細胞におけるミトコンドリア内での酸化的リン酸化を活性化すると、ミトコンドリア内で発生する活性酸素やチトクロームCなどのアポトーシス誘導物質の働きが正常化して、がん細胞のアポトーシス(細胞死)が起こりやすくなることが報告されています。

がん細胞のおけるミトコンドリアでのエネルギー産生を活性化する薬として
ジクロロ酢酸ナトリウムが有効であることが報告されています。
ジクロロ酢酸ナトリウムはピルビン酸脱水素酵素キナーゼを阻害することによってピルビン酸脱水素酵素の活性を高め、ミトコンドリアの機能を活性化する作用があるため、ミトコンドリアの異常による代謝性疾患、乳酸アシドーシス、心臓や脳の虚血性疾患の治療などに、医薬品として古くから使用されています。

ジクロロ酢酸ナトリウムはピルビン酸脱水素酵素を活性化して、TCA回路に移行するアセチルCoAの量を増やし、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を促進し、活性酸素を発生させてがん細胞を殺すことができます。
つまり、
ジクロロ酢酸ナトリウムでミトコンドリアを活性化すれば、がん細胞が死にやすくなるということが明らかになったのです。ジクロロ酢酸ナトリウムの併用によって抗がん剤が効きやすくなると報告されています。

ジクロロ酢酸ナトリウム(sodium dichloroacetate)は酢酸(CH3COOH)のメチル基(CH3)2つの水素原子が塩素原子(Cl)に置き換わったジクロロ酢酸(CHCl2COOH)のナトリウム塩です。構造式はCHCl2COONaになります。

がん細胞ではミトコンドリアにおける酸化的リン酸化によるエネルギー産生が低下し、細胞質における嫌気性解糖系を介したエネルギー産生が増加していることが知られています。がん細胞のミトコンドリアをジクロロ酢酸ナトリウム(DCA)で活性化することによって、がん細胞にアポトーシス(細胞死)を誘導できる可能性が報告されています。

【ジクロロ酢酸ナトリウムを利用したがん治療】

ジクロロ酢酸ナトリウムはがん細胞における機能低下したミトコンドリアを活性化してアポトーシス(細胞死)を起こしやすくします。
動物実験では、ジクロロ酢酸ナトリウム単独で腫瘍の著明な縮小が観察されています。カナダで行われている臨床試験でも、人間のがんに対する有効性が報告されています。しかし
人間の腫瘍の場合は、ジクロロ酢酸ナトリウム単独では、腫瘍を縮小させる効果には限界があるようです。
がん細胞を殺す作用をもった医薬品(抗がん剤など)と併用すると、がん細胞のアポトーシス感受性を高めるジクロロ酢酸ナトリウムの効果によって、腫瘍の縮小効果が高まる可能性があります。
あるいは、抗がん剤以外の副作用が少ない方法でも、組み合わせることによって相乗効果が期待できる治療法として以下のようなものがあります。

1)
アルファリポ酸
アルファリポ酸はTCAサイクルのピルビン酸脱水素酵素複合体とアルファケトグルタル酸脱水素酵素複合体を活性化してミトコンドリアの酸化的リン酸化を高める作用があります。(アルファリポ酸の詳細はこちらへ


2)アルテスネイト
低酸素は、転写因子のhypoxia-inducible factor-1α(HIF-1α)の発現を促進します。
HIF-1αはピルビン酸脱水素酵素キナーゼの発現を誘導し、ピルビン酸脱水素酵素を不活性化することによってピルビン酸からアセチルCoAの変換を妨げ、解糖系を亢進し、TCA回路を低下させます。ジクロロ酢酸ナトリウムはピルビン酸脱水素酵素キナーゼの活性を阻害することによってミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を活性化します。
また、HIF-1αはがん細胞のトランスフェリン受容体の量を増やし、細胞内への鉄の取り込みを促進することが報告されています。
したがって、
がん細胞に多く含まれる鉄と反応してフリーラジカルを発生してがん細胞を殺すアルテスネイトを併用すると、がん細胞内での酸化障害の亢進によって、がん細胞を殺す作用が増強できます。(アルテスネイトの詳細はこちらへ)

半枝蓮などの抗がん生薬
がん細胞のエネルギー産生は細胞質における嫌気性解糖に依存しているため、解糖系酵素を阻害する薬はがん細胞をエネルギー枯渇に陥らせて殺す作用が期待できます。
がんの漢方治療で使用される
半枝蓮(ハンシレン)は、解糖系酵素を阻害することが報告されています。
七葉一枝花竜葵のような抗がん生薬も、ミトコンドリアを介したアポトーシスを誘導する作用が報告されています。(半枝蓮についてはこちらへ)

4)
ビタミンC大量点滴療法
2度のノーベル賞を受賞したライナス・ポーリング博士が、がん治療にビタミンCの大量療法を推奨し、がんの代替医療で長く行なわれています。
ビタミンCは抗酸化性ビタミンですが、状況によってはアスコルビン酸ラジカルというフリーラジカルになって細胞障害性を発揮します。1回に50〜60g程度の大量のビタミンCを点滴で投与すると、ビタミンCはがん細胞に多く取り込まれ、そのフリーラジカル作用やその他のメカニズムによってがん細胞を殺します。(ビタミンC大量点滴療法についてはこちらへ


5)
甘い食品を食べない
がん細胞はそのエネルギー産生を嫌気性解糖に依存しているため、正常細胞の何十倍も多くのグルコース(ブドウ糖)を取り込む必要があります。
また、がん細胞内では嫌気性解糖によって大量の乳酸が産生され、これががん細胞の増殖や転移の促進に関与しているというという説もあります。
「甘いものはがんの栄養になる」と言われていますが、実際に
グルコース、つまり砂糖の多いお菓子や食品を多く摂取することはがん細胞の増殖や転移を促進します砂糖を多く使った食品の摂取を少なくするだけでがん細胞の増殖を抑える効果が期待できます

6)
動物性の飽和脂肪酸の摂取を減らし、ω3不飽和脂肪酸のドコサヘキサエン酸やエイコサペンタエン酸を多く摂取する
PET検査で検出できないがんも多くあります。これは解糖系が亢進していないがん細胞もあることを意味し、この場合は解糖系酵素を阻害しても効果は期待しにくいかもしれません。
細胞にはグルコースを使わず、
脂肪酸の酸化によってエネルギーを産生する経路があるからです。脂肪酸はβ-酸化という方法によってアセチルCoAを産生し、TCA回路を経てエネルギーを産生することができます。
動物性脂肪の摂取をできるだけ抑え、魚油や亜麻仁湯、紫蘇油などω3不飽和脂肪酸の多い食品を摂取すると、がん細胞のエネルギー産生を抑え、同時にがん細胞をおとなしくすることができます。(ドコサヘキサエン酸についてはこちらへ

7
お茶やコーヒー
お茶やコーヒーに含まれるカフェインが酸化的リン酸化を刺激してがん細胞のアポトーシス感受性を高める作用が報告さ黷トいます。ジクロロ酢酸ナトリウムを服用する時に、お茶やコーヒーを多く飲用すると、抗腫瘍効果が高まることが報告されています。
ただし、この方法を否定する意見もあります。脳腫瘍の場合は、副作用が出やすいという報告もあります。脳腫瘍以外では試してみても良いかもしれません。

【ジクロロ酢酸ナトリウムの服用法】
1日分を1回(朝)か2回(朝と夜)に分けて服用します。がん治療の場合は
1日に体重1kg当たり10〜15mgを服用します。体重60kgの人で600mg〜900mgになります。
ジクロロ酢酸ナトリウムは粉末です。この粉末を量って、
水に溶かして服用します。胃に刺激になるため、食後の服用が推奨されます。
粘膜に刺激性があるため粉末を直接服用することはできません
ジクロロ酢酸ナトリウムは熱で分解しやすいので、熱水に溶かすことはできません。
当クリニックでは1g用のスプーンを使用しています。スプーンで量を測定するのは大雑把な方法で正確な量が得られないのですが、ジクロロ酢酸ナトリウムは安全性が高く、1日量が500〜1000mgの間のおおよその服用量で問題はありません。

ジクロロ酢酸ナトリウムを服用するとピルビン酸脱水素酵素の活性が上がるとともに、ビタミンB1が消費されるために長期投与ではビタミンB1欠乏になりやすくなります。そこでジクロロ酢酸ナトリウムと同時に
ビタミンB1投与が必要です。ビタミンB1はクリニックではビオタミンを処方していますが、市販のアリナミンでも構いません。

ジクロロ酢酸ナトリウムの体内での半減期は約24時間ですので、1回服用したジクロロ酢酸ナトリウムが体内からほとんど排泄されるのに数日かかります。したがって、毎日服用すると少しづつ体内に蓄積して副作用が起こりやすくなります。高齢者では体内での代謝(分解と排泄)が遅くなる傾向にあります。
がんの進行状況や体調などによって、1日の服用量や1週間の服用回数などを調節します。
副作用が出るときには、1日おきの服用や、1週間のうち5日間服用して2日間休むというような服用法を考慮します。
副作用が強いときには、その症状が消失する服用を中断します。副作用が消失した後、少量から再開します。
ジクロロ酢酸ナトリウムの体内濃度を急速に上げたり中断するより、低用量を長期間にわたって服用する方が良いようです。

腫瘍の縮小がみられた場合は、ジクロロ酢酸ナトリウムの量を体重1kg当たり1日2〜3mgに減らし、ビタミンB1を併用する維持療法が試されています。

【ジクロロ酢酸ナトリウムの副作用】
ビタミンB1欠乏による末梢神経障害が起こりやすいので、ビタミンB1を補充して予防します。末梢神経障害が強いときはジクロロ酢酸の服用を中断します。
大量のジクロロ酢酸ナトリウムを服用するとがん細胞の急激な壊死によって、高尿酸血症、高カリウム血症、代謝性アシドーシス、腎不全などの症状(
腫瘍融解症候群、Tumor Lysis Syndrome)が起こることがあるので、低用量から開始し、副作用の状況をみながら少しづつ増量する方法が推奨されています。腫瘍融解症候群は悪性リンパ腫や白血病でみられやすいので、これらの腫瘍の場合は特に注意が必要です。
妊娠中は服用できません。胎児の奇形が発生する危険があります。

注意事項:
脳腫瘍の患者は、ジクロロ酢酸ナトリウムとカフェインの併用した治療で、致命的な副作用が起こりやすいという報告があります。これは脳内に多く発現しているアデノシン受容体がカフェインと反応することと関連があると推測されています。
したがって、脳腫瘍の場合は、ジクロロ酢酸ナトリウムの服用量は10mg/kg以下に減らし、ジクロロ酢酸ナトリウムを服用中はカフェインを含んだお茶やコーヒーを飲用しないようにすることが大切です。
●糖尿病患者では、1日に3−4グラムのDCAを7日間服用して血糖や脂肪の低下を検討する臨床試験が行われています。この研究では、軽度の鎮静効果が出ていますが、その他の副作用は認められていません。
小児のミトコンドリア脳症の治療では、1日体重1kg当たり100-150mgで長期にわたって投与可能という報告もありますが、末梢神経障害の副作用は出るようです。

費用:費用は服用量により変わります。1ヶ月分の大体の目安は以下のようになります。1ヶ月分が6〜8万円程度になります。

○ ジクロロ酢酸ナトリウム : 12,000円 /1ヶ月
○ アルファリポ酸     : 5000円 /1ヶ月
○ アルテスネイト     : 12,000円 /1ヶ月
○ 漢方薬(煎じ薬)    : 30,000円  〜 45,000円/1ヶ月
○ ビタミンB1(ビオタミン): 3000円程度/1ヶ月

 
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