ジクロロ酢酸ナトリウムの抗がん作用

●ジクロロ酢酸ナトリウムの抗腫瘍効果
がん細胞のミトコンドリアを活性化してアポトーシスを誘導

【細胞内でのエネルギー産生過程】細胞を働かせる元になるエネルギーは、栄養として食事から取り入れたグルコース（ブドウ糖）を分解してATPを作り出すことによって得ています。ATPはアデノシン3リン酸（Adenosine Triphosphate）の略語で、エネルギーを蓄え，供給する分子としてエネルギーの貨幣としての役割を持っています。ヒトの血液中にはおよそ80～100mg/100mlのグルコースが存在します。グルコースは血液中から細胞に取り込まれ、１）解糖（glycolysis）､２）TCA回路（クエン酸回路やクレブス回路と呼ばれる）､３）電子伝達系による酸化的リン酸化をへて､二酸化炭素と水に分解され､エネルギーが取り出されます（図）｡
解糖はグルコースがピルビン酸になる過程で、この酵素反応は細胞質で行われます。ピルビン酸は酸素の供給がある状態ではミトコンドリア内に取り込まれて、TCA回路と電子伝達系によってさらにATPの産生が行われます｡酸素の供給が十分でないとピルビン酸は細胞質で乳酸に変わります。この状態を嫌気性解糖（aerobic glycolysis）と言います。運動をして筋肉細胞に乳酸が貯まるのは、酸素の供給が不足して嫌気性解糖が進むからです。。酸素が十分にある状態では、ミトコンドリア内で効率的なエネルギー生産が行われます。すなわち、ミトコンドリアの基質に取り込まれたピルビン酸は、ピルビン酸脱水素酵素によって補酵素Ａ（CoA）と結合してアセチルCoAになり、さらにアセチルCoAは、TCA回路に入ってNADHやFADH₂が生成されます。この酵素反応はすべてミトコンドリアの基質で行われます。こうして生成されたNADHとFADH₂は、ミトコンドリア内膜に埋め込まれた酵素複合体に電子を渡し、この電子は最終的に酸素に渡され、まわりにある水素イオンと結合して水を生成します。このようにTCA回路で産生されたNADHとFADH₂の持っている高エネルギー電子をATPに変換する一連の過程を酸化的リン酸化（oxidative phosphorylation）と呼び、これらの酵素反応をおこなうシステムを電子伝達系（electron transfer system）と呼びます。こうしてつくられたATPはミトコンドリアから細胞質へ出て行き、そこで細胞の活動に使われます。【がん細胞はミトコンドリアの働きを抑制している】上記のように、細胞は酸素呼吸によってミトコンドリアにおけるTCA回路と電子伝達系における酸化的リン酸化によって、グルコースから効率的にエネルギー（ATP）を産生しています。一方、酸素がない状態では、細胞質にある嫌気性解糖系（グルコースを嫌気的に分解して乳酸を生成する代謝系）によってエネルギー（ATP）が産生されます。さて、約80年も前に、オットー・ワールブルグ（Otto Warburg）博士は、がん細胞ではミトコンドリアにおける酸化的リン酸化によるエネルギー産生が低下し、細胞質における嫌気性解糖系を介したエネルギー産生が増加していることを発見しました。これをワールブルグ効果と言いますが、その理由については、いろんな説があり、議論されています。がん細胞がグルコースを大量に消費することは良く知られています。がん細胞を検出するPET検査は、がん細胞がグルコースを正常細胞よりも大量に消費する現象を利用しています。グルコースを大量に消費するのに、なぜ効率的なエネルギー産生系であるミトコンドリアの酸化的リン酸化を使わずに解糖系を使うのか、不思議に思われていました。ミトコンドリアで効率的にエネルギー産生を行う方が、細胞の増殖にもメリットがあると考えられるからです。この疑問に対する合理的な考えとして、がん細胞は自分が死ににくくなる（アポトーシスに抵抗性になる）ためにミトコンドリアにおける酸化的リン酸化をあえて低下させているという考えが発表されています。細胞分裂しない神経や筋肉細胞を除いて、正常の細胞は古くなったり傷ついたりするとアポトーシスというメカニズムで死にます。このアポトーシスを実行するときに、ミトコンドリアの電子伝達系や酸化的リン酸化に関与する物質が重要な役割を果たしています。つまり、がん細胞ではアポトーシスを起こりにくくするために、あえてミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を抑制するメカニズムが働いているということです。アポトーシスが起こりにくくするためにミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を抑え、必要なエネルギーを細胞質における解糖系に依存しているという様に解釈できると言うことです。
そして、最近の研究によって、がん細胞におけるミトコンドリア内での酸化的リン酸化を活性化すると、がん細胞のアポトーシス（細胞死）が起こりやすくなることが報告されています。がん細胞の酸化的リン酸化を活性化する薬として、ピルビン酸脱水素酵素を活性化するジクロロ酢酸ナトリウム（DCA）や、カフェインなどが知られています。ジクロロ酢酸ナトリウムでミトコンドリアを活性化すれば、がん細胞が死にやすくなるという実験結果が報告されており、動物実験での抗腫瘍効果が確認され、現在、現在臨床試験が行われています。
【ジクロロ酢酸ナトリウムとは】ジクロロ酢酸ナトリウム（sodium dichloroacetate）は酢酸（CH₃COOH）のメチル基（CH₃）２つの水素原子が塩素原子（Cl）に置き換わったジクロロ酢酸（CHCl₂COOH）のナトリウム塩です。構造式はCHCl₂COONaになります。ジクロロ酢酸ナトリウムはピルビン酸脱水素酵素キナーゼを阻害することによってピルビン酸脱水素酵素の活性を高める作用があります。ミトコンドリアの異常による代謝性疾患、乳酸アシドーシス、心臓や脳の虚血性疾患の治療などに、医薬品として古くから使用されています。

							ジクロロ酢酸ナトリウム
【ジクロロ酢酸ナトリウムの服用法】１日分を１回（朝）か２回（朝と夜）に分けて服用します。がん治療の場合は１日に体重１kg当たり10～15mgを服用します。体重60kgの人で600mg～900mgになります。ジクロロ酢酸ナトリウムは錠剤やカプセルのものはまだ販売されていないため、粉末を量って、水かお湯に溶かして服用します。胃に刺激になるため、食後の服用が推奨されます。当クリニックでは１g用のスプーンを使用しています。スプーンで量を測定するのは大雑把な方法で正確な量が得られないのですが、ジクロロ酢酸ナトリウムは安全性が高く、１日量が500～1000mgの間のおおよその服用量で問題はありません。ジクロロ酢酸ナトリウムを服用するとピルビン酸脱水素酵素の活性が上がるとともに、ビタミンB1が消費されるために長期投与ではビタミンB1欠乏になりやすくなります。そこでジクロロ酢酸ナトリウムと同時にビタミンB1投与が必要です。ジクロロ酢酸ナトリウムの体内での半減期は約24時間ですので、１回服用したジクロロ酢酸ナトリウムが体内からほとんど排泄されるのに数日かかります。したがって、毎日服用すると少しづつ体内に蓄積して副作用が起こりやすくなります。高齢者では体内での代謝（分解と排泄）が遅くなる傾向にあります。がんの進行状況や体調などによって、１日の服用量や１週間の服用回数などを調節します。１日おきの服用や、１週間のうち５日間服用して２日間休むというような服用法を考慮します。副作用と思われる症状が現れたときは、その症状が消失する服用を中断します。副作用が消失した後、少量から再開します。ジクロロ酢酸ナトリウムの体内濃度を急速に上げたり中断するより、低用量を長期間にわたって服用する方が良いようです。腫瘍の縮小がみられた場合は、ジクロロ酢酸ナトリウムの量を体重１kg当たり１日2～３mgに減らし、ビタミンB１を併用する維持療法が試されています。緑茶、紅茶、コーヒーを１日５～１０杯くらい飲用するとDCAの効果が高まるという意見があります。これはカフェインによる効果であることが推測されています。さらにビタミンB１を１日500～2500mg服用するとDCAの効果が高まることが報告されています。注意：脳腫瘍の患者は、DCAとカフェインの併用した治療で、致命的な副作用が起こりやすいという報告があります。これは脳内に多く発現しているアデノシン受容体がカフェインと反応することと関連があると推測されています。したがって、脳腫瘍の場合は、DCAの服用量は10mg/kg以下に減らし、DCAを服用中はカフェインを含んだお茶やコーヒーを飲用しないようにすることが大切です。グリオブラストーマ（glioblastoma）の場合は１日量4mg/kgという極めて低い用量でも痙攣や死亡といった副作用が発生していますので、DCA治療は安全性がはっきりするまでは、脳腫瘍の場合はDCAの使用は行わない方が良いと思います。【ジクロロ酢酸ナトリウムの副作用】ビタミンB1欠乏による末梢神経障害が起こりやすいので、ビタミンB1を補充して予防します。末梢神経障害が強いときはジクロロ酢酸の服用を中断します。大量のジクロロ酢酸ナトリウムを服用するとがん細胞の急激な壊死によって、高尿酸血症、高カリウム血症、代謝性アシドーシス、腎不全などの症状（腫瘍融解症候群、Tumor Lysis Syndrom）が起こることがあるので、低用量から開始し、副作用の状況をみながら少しづつ増量する方法が推奨されています。腫瘍融解症候群は悪性リンパ腫や白血病でみられやすいので、これらの腫瘍の場合は特に注意が必要です。妊娠中は服用できません。胎児の奇形が発生する危険があります。【ジクロロ酢酸ナトリウム、アルテスネイト、半枝蓮を組み合わせたがん治療】ジクロロ酢酸ナトリウムはがん細胞における機能低下したミトコンドリアを活性化してアポトーシス（細胞死）を起こしやすくします。動物実験では、ジクロロ酢酸単独で腫瘍の著明な縮小が観察されていますが、人間の腫瘍の場合は、ジクロロ酢酸ナトリウム単独では、腫瘍を縮小させる効果には限界があるようです。しかし、がん細胞を殺す作用をもった医薬品と併用すると、がん細胞のアポトーシス感受性を高めるジクロロ酢酸ナトリウムの効果によって、腫瘍の縮小効果が高まる可能性があります。がん細胞のエネルギー産生は細胞質における嫌気性解糖に依存しているため、解糖系酵素を阻害する薬はがん細胞をエネルギー枯渇に陥らせて殺す作用が期待できます。がんの漢方治療で使用される半枝蓮（ハンシレン）は、解糖系酵素を阻害することが報告されています。さらに、がん細胞に多く含まれる鉄と反応してフリーラジカルを発生してがん細胞を殺すアルテスネイトを併用すると、がん細胞内での酸化障害の亢進によって、がん細胞を殺す作用が増強できます。以上のことからジクロロ酢酸ナトリウム、アルテスネイト、半枝蓮を組み合わせると相乗効果でがん細胞を殺す効果が期待できます。