| Mさん（５２歳、女性）は３年程前に右の乳がんで手術と放射線治療を受け、その後は抗エストロゲン剤の内服薬を用いたホルモン療法を受けていました。しかし８ヶ月程前より乳がんの腫瘍マーカー（CEA, CA15-3）が上昇し、検査の結果、肺に１〜２cm大の複数の転移が見つかりました。抗がん剤を複数組み合わせた化学療法が行われましたが３ヶ月後の検査では腫瘍の大きさも腫瘍マーカーの数値も変わりませんでした。抗がん剤の種類を変えてさらに化学療法が行われましたが、腫瘍に対する効果は乏しく、副作用で体力は低下するばかりでした。 抗がん剤の効果を高める方法がないかと私の外来を受診してきましたので、抗がん生薬（龍葵・半枝蓮・莪朮・三稜など）と免疫力や体力を増強する生薬（高麗人参・黄耆・茯苓・霊芝など）を組み合わせた漢方薬と、血管新生阻害作用を持つサリドマイドとCOX-2阻害剤のセレブレックスの併用を提案し、患者さんと主治医も同意しましたので治療を開始しました。 今まで抗がん剤治療だけでは腫瘍を縮小させることはできなかったのですが、漢方薬とサリドマイドとセレブレックスを併用してからはがんが縮小するようになり、２ヶ月後には腫瘍マーカーが３分１以下に減少し、CT検査でもがんは明らかに縮小していました。さらに４ヶ月の治療で肺の転移が目で見えないレベルになったので、免疫力を落とす抗がん剤治療を中止し、漢方治療とCOX-2阻害剤の併用で再発を予防することにしました。 |
抗がん剤を使い続けていると、いつか効かなくなるときがあります。これはがん細胞がその抗がん剤に耐性を獲得するためです。がん細胞は抗がん剤に対して種々のメカニズムで耐性を獲得していきます（図）。抗がん剤を細胞の外に排出するポンプの作用を持つ蛋白質の合成を増加させたり、抗がん剤を不活化させる物質や薬の目標になる蛋白質を増産させて薬剤の作用を妨害します。抗がん剤の攻撃目標がDNAであれば、DNA修復を促進することにより細胞死を阻止しようとします。
多くの抗がん剤は細胞のアポトーシスを引き起こすことによって効果を発揮します。細胞には自ら細胞死を実行するプログラムが内在しており、細胞が傷付くとこのプログラムによって死にます。この細胞死をアポトーシスといいます。がん細胞はいろんな機序によってアポトーシスに対する抵抗性を獲得していきます。細胞死が起きにくくなるというアポト−シス耐性の獲得も抗がん剤耐性の重要なメカニズムです。
図。抗がん剤耐性の主なメカニズムがん細胞は種々のメカニズムを駆使して抗がん剤に対する耐性を獲得しようとする。
酸化ストレスなど様々な細胞のストレス状態ががん細胞のアポトーシス感受性を低下させることが知られています。例えば、NF-kBという転写因子は酸化ストレスによって活性化されますが、NF-kBの活性が亢進すると、アポトーシスに抵抗性になって化学療法が効きにくくなることが報告されています。TNF-aや化学療法剤や放射線療法によっても、がん細胞のNF-kBが活性化されて細胞死に対して抵抗しようとする機序が働きます。したがって、NF-kB活性を阻害する方法はがん細胞の治療の感受性を高めることが期待できるのです。漢方薬の成分の中にはNF-kBの活性を阻害するもの（木香のコスツノライド、莪朮や欝金のクルクミンなど）も報告されていますので、このようなものを上手に使用することによって化学療法の効き目を高めることもできます。
がん組織中における低酸素やグルコース欠乏やpH低下などのストレス状態ががん細胞の抵抗性を高めることが報告されています。がんの組織を顕微鏡で観察すると、がん組織の中心部は血行が悪いためがん細胞が死んでいます。しかし、生き残ったがん細胞は低酸素やグルコース欠乏やpH低下などのストレスに適応するようになり、細胞死に抵抗性をもったがん細胞が次第に残っていきます。ストレス状況下では、がん細胞はそれに順応してより強いものが生き残るというわけです。その結果、抗がん剤が効きにくい悪性度の高いがんに進展していくことにもなります（図）。
組織の血行とくに微小循環が悪いと、組織の新陳代謝も低下し抵抗力や治癒力が弱まります。組織（がんも含めて）の低酸素や栄養不良な状態は、がんの化学療法や免疫療法の効果を減弱する要因となるだけでなく、がん細胞の進展を促進する結果にもなるのです。血行を改善することはがん組織の血流をも良好にして、却ってがん細胞の増殖を促進するのではないかという危惧があります。しかし、がん組織はがん細胞が血管を新生する増殖因子を産生して、全身の血行が悪い状態でも血管を豊富にして、栄養を一人占めしようとしています。したがって、正常な組織の血行をよくすることは、がん細胞の栄養を独り占めするという企みを阻害することになりますから、全身の血行を良くすることはマイナスにはならないと考えられます。
がん細胞におけるCOX-2の発現がアポトーシス抵抗性と関わっているという報告もあり、COX-2阻害剤はがん細胞にアポトーシスを起こしやすくする効果が期待できます。
このような事から、組織の血液循環を良くする駆犬血薬で抗がん剤の効き目を高めながら、サリドマイドやCOX-2阻害剤で腫瘍血管の新生を阻害する治療を併用することは、抗がん剤の治療効果を高める理論的に納得できる理由があるのです。
図：固形腫瘍におけるアポトーシス抵抗性がん細胞の出現
ストレス環境下では、それに順応するため細胞はより強い細胞形質を獲得し、その結果細胞死に対する抵抗性を獲得する。がん化学療法におけるアポトーシス抵抗性細胞の出現を抑制するためには、ストレス環境を軽減させる方法も大切である。